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FDA對印度"Emcure Pharmaceuticals"(無菌生產)發布警告性
 你公司未能建立和遵守適當的書麵程序,用以防止應為無菌的藥品的微生物汙染微生物,包括所有無菌和滅菌工藝的驗證(21CFR211.113(b))。

你們的操作工將一個XX茶杯放在ISO7級(B級)區域地板上,收集從XX單元出來的水。由於操作工人在ISO5級(A級潔淨區)操作灌裝線,他們使用了杯子裏的東西來潤濕活塞驅動的機械裝配。

日常無菌灌裝操作中,操作工用手和膝蓋趴在灌裝線下麵的地板上。

一個操作工人用手從開口的西林瓶上方將西林瓶導入XX。

在設置期間,一個操作工人將未裝袋滅菌的工具從ISO7級移到ISO5級區域,將工具放在灌裝區內加塞的設備附近。

在XX於ISO7級區域的灌裝中,一個操作工人將一個滅過菌的蓋子從XX容器掉到地上,然後他撿起來放回到容器上。

在灌裝室裏進行無菌灌裝之前,無菌裝配中,操作工人將眼鏡戴在前額上,皮膚暴露出來。

操作工人打開XX屏障XX用裸手調節或從生產線上移動西林瓶,沒有使用限製進入屏障係統(RABS)XX。

操作工人將不受保護的滅過菌的RABS 某某從某某ISO5級區域拿進ISO7級區域,然後再拿進移動的層流(LAF)ISO5級區域。

你們的程序BRD/GEN/011/08,在潔淨區裏的操作和無菌規範,限製操作工接觸地板或俯身向開口的西林瓶。上述例子顯示你們的操作工實際是這麽做的。

盡管你的驗證報告 PRD/PQ/107-04 REP-07 使用了RABS某某的灌裝模式,這是需要遵守的,但檢查報告也記錄了操作工在XX生產中沒有遵守經過驗證的RABS灌裝模式參數設置。例如,RABS某某裏麵一個XX沒有進行適當的參數設置,以確保按程序中所述的對XX表麵進行適當的滅菌。

你們的設施設計可能會對生產的產品有增加的汙染風險。例如,我們觀察到一個雇員在灌裝設備下爬行到實施其它關鍵操作的區域。從灌裝機器的底部接XX水來潤滑設備,如上所提到的,也引起的對於你們設備的設計和確認的擔心。

你們的回複是不充分的,因為它僅限於了對FDA審核過的視頻記錄的審核,以及FDA的483表上所提到的內容。你們的回複沒有包括對所有可以獲取的視頻的評估,以找出可能受到不充分的無菌規範影響的所有批次以及相關風險。

在對此信進行回複時,請列出從2014年11月開始至檢查結束時所有生產的批次。包括你們獨立第三方對這些記錄的評估,以及他們發現的問題。還應包括一個詳細的行動計劃,在其中描述對你們程序做出的修訂,員工培訓內容,以及對視頻記錄評估的過程,由誰做的評估。

你們公司未能建立化驗室控製,其中包括科學合理性和適當的規範、質量標準、取樣計劃,以及檢測程序,用來確保藥品符合適當的鑒別、劑量、質量和純度標準(21 CFR 211.160(b))。

你們的環境監測(EM)和人員監測(PM)數據不可靠,因為你們用來實施EM和PM測試的原料和程序有問題。這些程序中的多個要素不具有科學合理性,包括以下:

我們的調查員觀察了你們用於XX設施培養器表麵和人員監測的幹培養碟。我們記錄下XX碟中36個在工廠的XX培養器中顯示出過幹和失水。

你們的回複說你們啟動了一個研究來評估在XX碟中的失水跡象。你們承諾要換成外包XX和YY碟供應商。但是,你們在之前的測試中使用了幹的XX碟,這是不科學合理的,你們的結果有問題。

在對此信回複時,請指出你們要采取的措施,來確定是否在此條件下生產的產品符合限度。還要解釋你們將如何來加強對化驗室控製,以防止在將來使用不適當的培養基。

你們的灌裝區域EM數據沒有說明在RABS裏的取樣位置,該RABS用於灌裝和XX操作。SOP QCD/MIC/034-10擦拭取樣表麵監測程序不要求從預先確定的XX位置取樣,該位置在你們的灌裝和XX操作中被鑒別為關鍵風險點,而是允許操作人員自己來確定取樣位置。另外,你們隻是收集了一個從XX位置的XX擦拭樣品,沒有在日常無菌操作中所用的其它XX中取樣。

你們公司缺乏生產線XX無菌操作的人員監測數據。在化驗室裏的人員監測文件中沒有找到灌裝操作參與人員的。

根據你們的回複,很難準確對應特定的員工放置采樣碟,因為碟子沒有唯一的識別。你們說操作工按無菌規範進行了培訓,但我們觀察到的做法“偏差”要求,你們“認為嚴重脫離工廠管理”。另外,你們環境監測程序中產生的數據“特別疑似有數據完整性問題以及數據造假”。

除了你們EM和PM程序的不充分外,我們檢查中記錄了你們的目視檢查程序是不可靠的。你們對操作工的資格確認和再確認沒有包括對操作工是否具備發現和識別未知產品缺陷或在琥珀色西林瓶中產品缺陷識別能力的確定。

例如,一個檢查員未能正確識別出你們SOP “PRD/VAL/003 -05目視檢查操作人員資格確認”中定義的主要缺陷。你們的檢查員錯誤地識別了三個含有纖維物料的XX西林瓶,其一個有顆粒物,一個是容積不對。第二個檢查員也沒能正確找出有纖維的兩支,有顆粒物的兩支,以及灌裝體積不正確的一支。

你們的SOP“PRD/OPN/065-09 西林瓶目視檢查”允許檢查員自主將缺陷進行分級,例如,玻璃開裂,可以作為關鍵,也可以作為主要問題。你們的SOP沒有客觀的分級標準。

除了你們目視檢查員的培訓和資格重新確認以外,還要說明你們要如何確保有會有存在關鍵缺陷的批次放行用於市場銷售,因為你們的目視檢查程序依賴於目視檢查員對缺陷關鍵程度的主觀決定,而檢查員在檢查中並不能正確地對缺陷進行分級。對由資格有問題的員工進行目視檢查並放行銷售的產品執行風險評估,並提供評估結果。說明你們已采取的措施來確保不會有患者被,或將被暴露於具有關鍵缺陷的藥品之下。

你們公司未能確保包括所有測試中產生的完整數據的實驗室必須數據,以確保符合既定規格和標準(21 CFR 211.194(a))。

無菌灌裝區域裏主動空氣監測EM記錄報告了已收集的樣品,而實際上這些樣品沒有被采集過,有些文件記錄報告了零CFU的EM結果,而實際上這些所謂的報告結果的樣品根本都沒有被采集過。FDA在檢查期間審核過的同步錄製視頻記錄顯示這些EM樣品並沒有被采集過,即使你們的實驗室記錄報告了這些樣品的檢測結果。我們的調查員發現你們公司假造多個藥品中未采集過的樣品的EM結果,包括XX注射劑USP批號和XX注射劑批號XX。

盡管你們的化驗室裏對這些藥品和批次的記錄顯示你們收集了主動空氣樣品,我們在檢查期間審核的視頻證明你們操作人員並沒有實際地取樣。在檢查期間,你們的微生物化驗員確認這些EM樣品從來都沒有被采集過。另外,有兩個微生物化驗員告訴調查員說,這些培養基碟子有標簽,放進去培養,弄好好像是真的在環境中暴露采過樣似的。但是,這些培養基的真的從來沒有實際地暴露在環境過。你們的微生物化驗員說因為“工作壓力”一直都是這麽做的。由於EM結果是假造的,並沒有CFU生產,你們不能確保你們公司在此區域生產的注射劑藥品在無菌灌裝工藝結束時是無菌的。

我們對2014年1月至2014年9月期間EM記錄的審核發現,在XX車間XX灌裝線和YY車間的灌裝線沒有樣品曾經超出過行動限。但是,在我們對你們化驗室的檢查期間,我們發現培養箱裏有12個微生物碟,顯示EM結果需要進一步行動。

這些EM記錄提供了環境趨勢的關鍵數據,以及環境控製在一個批次的無菌灌裝期間是否維持良好。環境監測可以主動識別出潛在的汙染途徑,在藥品汙染發生之前即可以采取措施糾正。

在你們的回複中,你們聲明“在管理、監管和執行環境監測程序中有嚴重差距,尤其是可疑的數據完整性的數據造假問題”。你們的回複也指出了你們已修訂的程序,提供了培訓,審核了2013年3月至2015年1月的文件。你們的調查確認了EM樣品並沒有被采集過,“數據是偽造的”。你們在回複中說明了這些問題,采取了一些糾正措施。但是,你們的回複是不充分的,因為你們沒有說明你們要如何確保在檢查之前產生的EM記錄是準確可靠的,或者你們報告的一些EM數據的偽造行為可能對你們藥品質量的影響。

我們在檢查後收到了你們的XX,你們管理層的變更,以及你們聘用顧問的情況。但是,你們的調查沒有延伸至所有可能受到你們被質疑的做法影響的係統和區域。你們沒有提供足夠的數據來證明所有放行銷售的藥品其無菌灌裝操作過程都是在適當的環境控製中生產的。

另外,數據造假和篡改,以及你們依賴不完整記錄放行產品用於銷售,是重複的違規行為。在2014年2月對相同工廠固體製劑生產的檢查也報告了數據篡改和檢驗結果偽造,以及其它的化驗室規範缺陷,當時引起了對美國市場藥品的召回。

在你們2014年的回複中,你們做出了類似的承諾,要聘請第三方審計員對所有實驗室電子和紙質量數據實施綜合審計,包括所有放行和穩定性製劑的測試。我們2015年檢查發現數據偽造和篡改行為在你們工廠仍在持續,說明之前的糾正措施是沒有效果的。

培養基灌裝批XX記錄中顯示由一個操作工進行了“複核”,這個操作工當時根本不在工廠。這個操作工“複核”了XX個記錄中的63個。另外,在此次培養基灌裝中,一個QA人員簽署了“複核”2014年12月XX批號至YY批號“傳送帶的XX”調整中觀察複核,但該QA人員在此調整過程中根本都沒有出現在灌裝間,也沒有查看。回複承認簽署QA“複核”的人員在2014年12月XX批至YY批培養基灌裝期間並沒有出現在現場。

在注射級USP批號XX(無菌灌裝,已銷售至美國市場)開始灌裝前,灌裝機的消毒不完全。清潔記錄寫的是在2014年11月13日做清潔,從XX時間到YY時間,但對視頻的審核顯示清潔操作與記錄不符合。你們的回複確認了清潔和消毒並不是在2014年11月13日。

在2015年1月29日,一個操作工在13:30灌裝操作中進行了中控重量複核。此動作直到14:15才被記錄下來。另外,另一次重量複核操作是在XX時進行的,當檢查員對XX進行審核時並沒記錄在記錄上。你們的回複說發生在2015年1月29日的活動確實是偏差。

在注射級USP批號XX(無菌灌裝,銷往美國市場)開始灌裝之前,灌裝機的XX和部件的清潔不完整。清潔記錄寫的是2014年11月26日清潔,從8:57至9:26,但視頻顯示清潔與記錄不符。 
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